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未来科学大奖得主施一公: 基础研究的喜悦无与伦比

2017-09-12 20:35:42

  来源:未来论坛公众号

  专访

  施一公 & 未来论坛

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  2017未来科学大奖/ 生命科学奖 / 施一公

  2017未来科学大奖获奖名单公布后,未来论坛青年理事王皓毅第一时间通过电话连线对生命科学奖得主施一公进行了独家专访。

  2017未来科学大奖

  生命科学奖得主

图片丨施一公

  施一公,1967年5月5日出生于河南省郑州市,1989年毕业于清华大学,1995年在美国约翰霍普金斯大学获博士学位。中国科学院院士、美国科学院外籍院士、美国艺术与科学院院士、结构生物学家、清华大学教授。现任中国科学技术协会第九届全国委员会副主席,清华大学副校长,西湖高等研究院首任院长。

未来论坛青年理事王皓毅电话连线施一公教授

  以下是采访内容:

  01

  获奖成果的意义

  王皓毅:施教授您好,首先祝贺您获得了2017未来科学大奖生命科学奖!我们想代表未来论坛和公众问您几个简单的问题。您的获奖理由主要是关于RNA剪接体的结构以及机制的一些工作。请您用更为通俗或者简单的话给公众介绍清楚这个工作的意义在哪里?

  施一公:好的。这次“未来科学大奖”给我的表彰主要是对“解析真核细胞信使RNA剪接体这一关键复合物的结构,揭示活性位点及分子机理”的贡献。我尽量用比较通俗的语言来解释一下我们研究的意义。

  每一种生物,包括我们人类的行为、语言、思考等一切生命活动都是由我们的基因所控制的,这是一个大家比较熟悉的常识。父母对子女的基因遗传以DNA作为载体来实现。DNA承载的遗传信息决定了我们从一个受精卵发育成一个胚胎,变成一个婴儿出生,一步步发育成熟,又至衰老。那么基因如何控制每一个生物体的生命过程呢?DNA储存的遗传信息首先要转化成可以执行具体功能的蛋白质,已知的生命活动绝大多数是由蛋白质们来执行完成的。这个遗传信息从存储的DNA转化为具有各种结构、执行各种功能的蛋白质的过程,就叫做中心法则。

  说到这对非生物专业的朋友来说可能已经有点晦涩了。我打个比较粗略的比方,如果说生命活动是一部电影,那么DNA是一部用密码写成的脚本,蛋白质们就是演员和道具,共同演绎完成这部电影。但从加密的脚本到最终的影片,还需要解码、需要对脚本进行编辑成为成熟的剧本,这就是信使RNA要做的事情。

  在地球上被称为“真核生物”的生命体中,中心法则的执行过程可以分解为三步:第一步是把我们的遗传信息从DNA传递到前体信使RNA,也就是解码的过程。这个前体信使RNA和DNA是一一对应的关系。在真核生物中,绝大多数的前体信使RNA还不能够被直接翻译成蛋白质,因为它们常常包含有一段或者若干段长度、序列各异的片段,这些片段并不能编码蛋白质,它们被称为内含子。内含子们不能够进入最后的剧本,它们要被剪掉。前体信使RNA上,除了内含子之外其他的片段就叫做外显子。想象一下,每一条前体信使RNA就是由长度和序列各异的内含子和外显子交错连接起来。把前体信使RNA中的内含子剪裁掉,把包含有效信息的外显子拼接在一起成为成熟的信使RNA,这个过程就叫做“剪接”(splicing),顾名思义,剪掉内含子,连接外显子。成熟的信使RNA就可以被翻译成蛋白质了。蛋白质们辛勤做功,实现我们的运动、思维、感知、睡眠等等生理过程。

  剪接这么简单的一个词,要实现起来可是异常复杂。因为内含子实在是变化太多了,一个内含子可以只有短短的几个核苷酸,也可能有成千上万个核苷酸;而内含子与外显子也是相对而言,一个内含子在另一种剪接方式下就变成了可以编码蛋白质的外显子,反之亦然。外显子的拼接方式也异常复杂,不仅可以12345的顺序拼接,还可以打乱顺序12543地拼接,甚至来自不同前体信使RNA的外显子们还可以“跨界”连接。因此,同样的DNA模板,同样的前体信使RNA,因为剪接的不同,传递下来的意思完全不同了。这只是一个简单的类比,事实上,细胞世界中前体信使RNA的剪接要更加复杂。同一条前体信使RNA的剪接方式不同,产生的成熟信使RNA就千变万化,从而导致最后的产品蛋白质随之千变万化。

  听起来好像内含子们杂乱无章,剪接随心所欲,当然不是!每个细胞对于每一条前体信使RNA的剪接在时空上是非常精准的。剪掉谁,剪掉多长,什么时候剪,按照什么顺序把外显子拼接起来,这每一个都是可能改变细胞命运的关键问题。想一想,一步走错,结果就千差万别,生命活动也就乱了套。所以毫不奇怪,人类的遗传疾病,大约有35%都是因为剪接异常造成的。

  正因为剪接如此复杂又如此重要,这个过程不论是在单细胞的酵母中还是在我们复杂的人类中,都是由一种具有巨大分子量、由几十到几百种蛋白质和五条RNA动态组合形成的一个超大分子机器,被称为“剪接体”(spliceosome)。生化教科书将剪接体形容为细胞里最复杂的超大分子复合物,毫不为过。

施一公

  我们再回顾一遍,中心法则是指从遗传物质变到控制生命过程的蛋白质这样一个信息传递过程,在真核生物里面是三步曲,每一步都有大分子复合物来催化完成:第一步转录,从DNA到前体信使RNA,由RNA聚合酶催化,这一步基本在2006年之前就从分子结构上搞清楚了;第三步从成熟的信使RNA翻译成蛋白质,由核糖体催化,这一步也基本在2006、2007年之前了解得比较清楚。我这里说“比较清楚”是指由于结构的解析,从而在原子、分子的层面上可以很清楚的看到这一步是如何完成。RNA聚合酶的结构解析获得了2006年的诺贝尔化学奖,核糖体的结构解析则获得了2009年的诺贝尔化学奖。但是中间这一步,也就是剪接,从不成熟的前体信使RNA到成熟的信使RNA这一步相对而言在分子层面很不清楚。事实上,剪接这一现象早在1977年就被两位美国科学家PhillipSharp和RichardRoberts发现,他们因此在1993年就已经获得诺贝尔生理或医学奖。但是这一步究竟怎么完成,在2015年之前我们仍只是在遗传和生化研究上有一些线索和证据,但在结构和分子机理上并不清楚。如前所述,这一步也应该是整个中心法则三步中最复杂的一步。

  02

  未来研究方向

  王皓毅:您解释得非常清楚。您觉得目前第二步对于分子机理的理解,在您以及其他一些国际同行的工作基础上,我们已经接近完美了,还是说仍有很多工作要做?您现在在这个方向上最为核心的课题是什么?

  施一公:从1977年算起,经过将近40年的研究,到了2015年初,我们在遗传角度和生化角度已经把这些RNA剪接的过程梳理出来了,化学原理也知道了,哪些蛋白、RNA来执行剪接过程也发现的差不多了。但是我们就是没有眼见为实,我们并不知道这么复杂的剪接过程是如何被精准地控制着有序发生的,我们不知道剪接体的众多组分是如何排列组合的。每个组分并不是固定不动的板砖,某些特定组分会在剪接的特定过程中伸伸胳膊动动腿,从而精准地找出内含子的边界,在恰当的时间恰当的地方,剪一刀或者打个结。这个过程如此复杂。要想理解它,就要捕获剪接体在工作中每一个状态的结构。不过,在2015年之前,别说每一个了,就算是随便一个状态也都被结构生物学界和RNA剪接领域视为mission impossible (不可能完成的任务)。

  我从博士研究就做DNA和RNA的蛋白结合,选择博士后时还曾面试过研究核糖体结构的实验室,我在普林斯顿期间也一直关注着剪接体的研究进展,因为我觉得这是结构生物学的终极课题之一,极有挑战性。但我认为当时的技术发展相差甚远,所以一直

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发布者:sophia

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