格列卫：一个神药的传奇——愿病者有其药

　　来源：我是科学家iScientist

　　这两天，徐峥与宁浩共同监制，徐峥亲自主演的一部喜剧电影《我不是药神》刚刚在全国院线正式上映。这部在点映阶段就已经口碑爆棚的电影可以说是有笑点更有泪点，甚至有影评人称之为“本年度迄今为止的最佳国产电影，没有之一”。

图片来源：movie.douban.com

　　剧本教科书上说，好的电影一定要表现人性，而人性只有在面对重大抉择时才能体现，特别是在面临生死的时候。《我不是药神》讲述的故事就与生死有关，核心是一种能够治疗癌症的特效药“格列宁”。这种药的正品非常贵，于是徐峥扮演的药贩子开始从印度向国内患者倒卖廉价的仿制药，故事由此展开。

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　　简单来说，这片要火，票房至少十亿起吧。不得不感叹，写多少科普，也不如一部好电影的普及效果好。恐怕很多人都会通过这部电影对于药物有了新的认识。

　　不过，电影终归是电影，而不是科普。电影要关注的是人物的抉择与命运，如果你想对电影中的“主角”格列宁有更多的了解，请听我八一八这种来自神油国的神药背后的故事。

　　格列卫让血癌“慢”下来

　　可能有人会以为格列宁是种虚构的药物，但其实对抗癌药物稍有了解的人就会知道，片中的格列宁所“扮演”的必然是抗癌神药——格列卫。它的欧洲商品名为Glivec，美国商品名为Gleevec，实际的药物分子名为伊马替尼（Imatinib）。

在德国出售的格列卫 | 维基百科

　　格列卫的确称得上是一种“神药”：病人对这种药物的响应率几乎为百分之百；长期服用不会产生耐药性；可以治疗的疾病范围不断扩大。更重要的是，格列卫居然把生存希望不大的癌症变成了吃药就能控制的慢性病。当然了，还有它“神”一样的高昂售价。

　　为什么格列卫会这么神？

　　首先，得介绍一下格列卫主要治疗的这种癌症——慢性粒细胞性白血病（chronicmyelogenous leukemia，CML）。所谓白血病，即是血癌。我们知道，癌细胞是积累了很多基因突变的细胞，能够无限增殖。具体到CML上，病人血液中出现基因突变的细胞是各种粒细胞。

　　粒细胞是白细胞中的主力，比如占比最高的中性粒细胞能够占到全部白细胞的40%到70%。中性粒细胞是我们免疫系统负责天然免疫的主力军之一。当你的身体出现损伤时，中性粒细胞可以在一二十分钟之内到达损伤部位，吞噬入侵的病原体等异物。

　　血细胞主要都是在骨髓中“生产制造”出来的。在CML病人的骨髓中，造血细胞出现了异常，不受控制地生产出了大量的粒细胞。如果事情仅仅是这样，问题还不至于太过严重。但是当这种癌症发展到急变期之后，骨髓内的粒细胞急剧增多，挤压了正常造血细胞的生存空间。

　　要知道，我们血液中的各种血细胞的寿命都是很有限的，比如红血球的寿命就是不到四个月的时间。因此，这些血细胞都需要时常补充再生。那么当CML病人的正常造血细胞减少时，身体必然就会出现各种严重的症状，包括免疫机能的丧失，最终导致病人的死亡。

患白血病的女孩。正版图片来源：图虫创意

　　CML虽然带着一个“慢性”的名头，但绝不是可以掉以轻心的癌症。如果癌症是发生在具体的组织或器官上，手术切除或是有针对性的放化疗通常就能解决问题。但CML却是发生在骨髓中以及血液中，根本无法用上述方式治疗。

　　在本文的主角“神药”格列卫现世之前，CML唯一有效的治疗方法就是风险较高的骨髓移植。这也是很多国产电视剧中常见的桥段，其中的困难与危险恐怕大家都耳熟能详了。如果无法通过骨髓移植来治疗，那么CML的生存时间只有3到5年左右。能够采用的药物治疗主要是服用干扰素，但也只能将其中20%到30%病人的生命延长1年而已。

　　格列卫出现之后，有不同的研究机构对服用格列卫的CML病人进行了多年的追踪调查，结果只能用“神奇”来形容。病人用药之后的五年生存率高达90%左右，且死亡者的死亡原因大多与其所患癌症无关，只有1%左右的病人是死于白血病的恶化。可以说，格列卫把一种恶性癌症变成了一种只需服药就可以控制的慢性病，总算是让CML中的“慢性”二字名符其实了。

　　费城染色体的交换术

　　为什么格列卫会有如此强大的药效呢？这就得从CML根源上的致病原因说起了。

　　1950年代末期，位于美国费城的宾西法尼亚大学医学院的病理学家PeterNowell在研究白血病病人的白细胞时意外发现，细胞核中的染色体形态出现了异常。虽然我们总说性染色体分为X形和Y形，但其实我们另外那22对染色体全都长得像是字母X一样，只不过X的两划之间打开的角度并不大，更像一个没写好的H。而Nowell却发现，有些病人白细胞中的染色体打开了一个大大的角度。

　　为了弄清楚这是怎么回事，Nowell找到了同在费城的福克斯·蔡斯癌症中心的一位研究染色体的博士生DavidHungerford帮忙。后者进行了大量的观察和研究之后得出结论，这些白血病人的白细胞中出现异常的染色体是第22号染色体，不但X形分开的角度变得异常大，而且染色体本身还变短了。于是，这种异常染色体就用两位发现者所在的城市进行了命名，称为“费城染色体”。

　　由于费城染色体的发现，白血病成为了人类历史上第一种找到了遗传异常证据的癌症。但是，费城染色体的成因此时仍然未知。又经过了不同实验室几十年的研究，科学家们才对此有了较为深入的认识。实际上，22号染色体不是唯一出现异常的染色体，还有一个第9号染色体也发生了异常，只不过是异常变长了。原来，第9号染色体长臂上的一部分，与第22号染色体长臂上的一部分进行了交换。结果才导致前者变长，后者变短。

　　糟糕的是，两条染色体上发生交换的断点部位恰巧都在某个基因的内部，在第22号染色体上是BCR基因，而在第9号染色体上是ABL1基因。于是，交换之后，在嵌合的22号染色体上出现了一个融合基因，也就是由两个基因连在一起形成的基因，其中保留了BCR和ABL1的大部分，因此称为BCR-Abl基因。

　　我们知道，基因都是用来编码蛋白质的，这个BCR-Abl基因就会生产出来一种不存在于正常人细胞中的嵌合蛋白，称为BCR-Abl。由于第9号与第22号染色体发生易位的具体位置并不是固定的，所以不同白血病人白细胞中所带有的BCR-Abl蛋白也不相同。其中分子量为210 kDa（千道尔顿）的那种BCR-Abl蛋白就是引发90%的CML的罪魁祸首。

　　常开不关的分子开关

　　为什么一个BCR-Abl嵌合蛋白就能兴风作浪呢？因为这个嵌合蛋白恰巧是一个开关，一个控制着细胞分裂增殖的开关。

　　完整的Abl蛋白是一种酪氨酸激酶。所谓激酶，是一种能够在底物蛋白上添加一个磷酸基团的酶，这种过程被称为磷酸化。磷酸基团是个很妙的家伙，它有着强烈的负电性，能够吸引